谈谈已上市化学药品变更研究技术要求、研究思路和常见问题

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2025-05

随着医药技术的进步和药品全生命周期管理理念的推行，已上市化学药品的变更已成为制药企业适应市场需求、优化生产工艺、保障药品质量的重要环节。本文将从变更类型、法规要求、实施路径及案例分析等方面，系统探讨药品上市后变更的科学管理策略。

一、药品变更的动因与分类

变更动因

u 技术进步：新型分析技术或生产工艺的应用

u 质量提升：原料药杂质控制标准升级

u 成本优化：生产场地转移或设备替换

u 法规调整：顺应新版药典或ICH指南要求

变更分类（以药品注册管理办法为依据）^[1]

变更的分类是基于风险进行变更分类，一般不基于研究结果。

u 重大变更（Major Change）：持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施

例：关键质量属性的改变、无菌工艺变更

u 中等变更（Moderate Change）：在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案

例：辅料供应商变更、非关键工艺参数调整

u 微小变更（Minor Change）：持有人应当在年度报告中报告

例：包装材料颜色调整、次要分析方法更新

二、变更管理的法规框架

u 2021.01.13 NMPA《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年第8号）--------明确备案制与审批制双轨管理

u 2017.08.29 NMPA关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）

u 2021.02.10 CDE已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）

u 2022.06.13 CDE 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答

u 2024.06.13 CDE 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药变更的问答

u 2015.02.05 CDE 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》

三、变更实施的一般思路（以QbD理念为核心）

步骤1：识别变更对关键质量属性（CQAs）的影响

步骤2：通过实验设计验证变更可行性

步骤3：制定风险管理计划

四、变更分类及研究内容

1. 变更制剂所用的原料药^[2]~[5]

变更分类

中等变更（一）

中等变更（二）

重大变更

分类依据

（1）变更前后原料药的质量保持一致

（1）变更前后原料药的质量不一致

（2）制剂的质量保持一致

（1）当原料药供应商的变更导致相关制剂的质量不一致（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）

研究内容

（1）对变更前后1-3批原料药进行全面的质量对比研究，质量应一致

（2）对变更前后1-3批制剂进行质量对比研究，质量应一致

（3）对变更后1-3批制剂进行检验

（4）1批制剂，不少于3个月的稳定性，与变更前对比

（1）对变更前后1-3批原料药进行全面的质量对比研究，质量应一致

（2）对变更前后制剂进行质量对比研究，质量应一致

（3）对变更后3批制剂进行检验

（4）3批制剂，不少于3-6个月的稳定性，与变更前对比

（1）对变更前后原料药进行全面的质量对比研究，质量应一致

（2）对变更前后制剂进行质量对比研究，质量应一致

（3）对变更后3批制剂进行检验

（4）3批制剂，不少于3-6个月的稳定性，与变更前对比

（5）必要时进行生物等效性研究（如变更前后制剂的溶出曲线、可能影响生物利用度的关键质量属性等不一致）

2. 变更制剂处方中的辅料^[6]

变更制剂处方中的辅料包括变更辅料种类、用量、供应商、技术等级等。一般来说，辅料种类的变更属于重大变更，着色剂、矫味剂的变更除外。普通口服固体制剂变更包衣材料的配方，如已在其他药品中批准使用且不影响制剂的溶出行为、质量和稳定性，属于微小变更。

处方中各辅料用量的变化应以原批准的处方（如关键临床试验批、BE批）作为比较目标，而不是以微小变更或中等变更后的处方作为比较目标。

变更纳入登记管理的辅料，如变更后的辅料尚未登记或登记状态为I，按照重大变更管理。^[7]~[8]

详细的变更分类可参考2021年发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》。

微小变更

中等变更

重大变更

（1）对变更后制剂进行质量对比研究

（2）对变更后1批制剂进行检验

（3）对变更后1批制剂稳定性考察

（1）对变更后制剂进行质量对比研究

（2）对变更后1~3批制剂进行检验

（3）提供1批制剂批生产记录

（4）对变更后1批制剂稳定性考察，至少3个月的稳定性对比数据

（5）非无菌半固体制剂如变更防腐剂，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验。

（1）对变更后制剂进行质量对比研究

（2）对变更后3批制剂进行检验

（3）提供1批制剂批生产记录

（4）对变更后3批制剂稳定性考察，3~6个月的稳定性对比数据

（5）非无菌半固体制剂如变更防腐剂，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验。

（6）一般需要考虑进行生物等效性研究

3. 变更包装材料和容器^[7]~[9]

变更分类

微小变更

中等变更

重大变更

分类依据

（1）变更原料药及单剂量包装制剂的包装装量，如，每袋的克数，每板胶囊的粒数，每盒注射剂的支数，等。

（2）变更指导原则中未规定的原料药、非无菌固体制剂包装材料和容器的材质和或类型的变更。

（3）变更后的包装材料和容器已在具有相同给药途径的已上市药品中使用，并且具有相同或更好适用性能。

（4）变更指导原则中未规定的包装材料和容器的供应商、尺寸和或形状的变更。

（1）变更多剂量包装制剂的包装装量，如，每瓶的片数，每支的克数，每瓶的毫升数，等。

（2）变更液体半固体制剂吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和或液体原料药的包装材料和容器的材质和或类型。如，口服液体药用聚丙烯瓶变更为口服液体药用聚酯瓶，等。

（3）变更非无菌固体制剂的包装材料和容器的材质和或类型的下列情形：如，泡罩包装、瓶装、袋装等之间的变更，双铝泡罩变更为铝塑泡罩，等。

（4）变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和或形状。

（1）变更吸入制剂、注射剂、眼用制剂的包装材料和容器的材质和或类型。如，三层共挤输液袋变更为五层共挤输液袋，聚丙烯输液瓶变更为直立式聚丙烯输液袋，钠钙玻璃输液瓶变更为五层共挤输液袋。

（2）变更吸入制剂定量给药装置的供应商、尺寸和或形状。

（3）去除对药品提供额外保护的次级包装（如，高阻隔性外袋）。

（4）变更为全新材料、全新结构、风险度提高的新用途的包装材料和容器。

（5）变更纳入登记管理的包装材料和容器，变更后的包装材料和容器尚未登记或登记状态为I。

研究内容

（1）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究。

（2）对变更后1批制剂进行检验

（3）首批制剂稳定性，年报

（1）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行包材的等同性/可替代性研究。

（2）酌情进行包材相容性研究。对于密封件的变更还应开展包装密封性研究。

（3）进行包装工艺验证。对于无菌产品，必要的进行无菌/灭菌工艺验证。

（4）对变更后1-3批制剂进行检验

（5）1批制剂，至少3个月的稳定性，与变更前对比，酌情进行使用中稳定性研究。

（1）变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行包材的等同性/可替代性研究。

（2）酌情进行包材相容性研究。对于思封件的变更还应开展包装密封性研究。对于定量给药装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究，证明变更后给药剂量准确性不低于变更前。

（3）进行包装工艺验证，对于无菌产品，必要时进行无菌/灭菌工艺验证。

（4）对变更后3批制剂进行检验。

（5）3批制剂，3~6个月的稳定性，与变更前对比，左倾进行使用中稳定性研究。

五、审评中发现的主要问题^[10]

规范性问题

（1） 试验用样品、对照品

Ø 样品规模不够或批次不足---应根据相应的变更分类制定研究批次数

Ø 对照品和样品有关信息术提供---应提供对照品及试验用样品的批号、来源、包装材料等相关信息

（2） 稳定性试验

Ø 考察条件不明确---应明确所用仪器设备、温湿度、包装情况等并前后描述一致

Ø 实验操作不规范---如取样时间点应有明确规定，不应与设定时间相差较远

（3） 实验图谱

Ø 整理次序混乱

Ø 打印不规范---缺少关键信息或可追溯信息

（4） 变更研究总结报告

Ø 总结报告未提供或提供的信息不全

Ø 实验结果描述模糊

Ø 缺少对实验结果的评价

小结：对于规范性问题，申请人可以通过不断学习并严格要求，可以规避该问题的发生。

技术性问题

（1） 稳定性研究技术性问题^[3]：

1) 稳定性考察项目设置不合理

申报资料常出现的问题是忽视产品特点,设置的考察项目缺乏针对性,有的仅考察含量一项,缺少对可能降解产物的考察。

例：某可能产生光学异构体的原料药仅以比旋度进行粗略考察而未考察光学异构体的含量变化,易吸湿的药物未设置水分或干燥失重检查,葡萄糖注射液未检查5-羟甲基糠醛等。而这些未进行考察的项目却与药品的稳定性密切相关。

2) 考察时间不够

延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。

例：申请延长有效期至36个月,而长期稳定性试验只考察了24个月,不符合要求。

3) 未考虑装量对稳定性的影响有多个装量规格的液体制剂品种

例：一个口服溶液,10 ml和100 ml同时申请延长有效期,稳定性试验只做了10 ml的,那么100 ml装量规格样品的稳定性就缺乏数据支持。

（2） 生产场地变更技术性问题：

生产场地变更通常会引发关联变更,申请人应结合品种的风险程度,开展相应研究验证工作,涉及生产工艺、设备对比分析、工艺研究/验证、质量对比、稳定性试验方面均是重点审查内容。

例：某葡萄糖(C₆H₁₂O₆·H₂O)终端灭菌注射液【规格A %(2mL、5mL、10mL)、B%(2mL、5mL、10mL)】,包装材料为钠钙玻璃瓶,申请变更备案内容为“在同一生产地址内新建一条注射剂的生产线；变更灭菌生产工艺；变更灭菌装载方式”

申请人仅对该葡萄糖注射液品种A%浓度3个装量规格注射剂样品进行连续3批的生产工艺验证,未对B%浓度进行工艺验证;灭菌工艺验证方面未进行B%浓度3个不同装量规格的满载热分布、热穿透试验及微生物挑战试验;质量对比、稳定性研究方面未对B%浓度进行变更前后质量对比研究、稳定性研究。^[11]

（3） 变更包装材料

包装材料和容器是药品的组成部分,包装材料和容器变更可能对药品的理化性质、杂质谱、含量、稳定性等产生影响,其风险取决于制剂的给药途径、包装材料和容器的性能以及包和制剂的相互作用。

例：某诺氟沙星(C₁₆H₁₈FN₃O₃)注射液,备案内容“包材由钠钙玻璃瓶变更为中硼硅玻璃注射液。新增本品包装材料溴化丁基胶塞的供应商A和B。

中硼硅玻璃瓶的质量优于钠钙玻璃瓶,鼓励申请人依据药液本身的理化性能,在药包材相容性研究中,选择保护性能更优的包材,提升药品研发的质量和水平。相容性研究,配方/添加剂信息、提取试验(目标浸出物),方法学验证、迁移试验(加速、长期,放置方式,浸出物含量,侵蚀脱片情况)、浸出物安全性评价；玻璃包材的模拟实验/加速脱片试验。^[11]